Von Spliceosom-Mutationen, Pyroptose, herkömmlichen und neuen potenziellen Therapieoptionen

Spliceosom-Mutationen

Bei den MDS konnten rekurrent mutierte Gene identifiziert werden, welche eine zentrale Rolle in der Pathogenese der MDS spielen. Das betrifft das RNA-Splicing, die epigenetische (z. B. TET2, ASXL1 ) und transkriptionelle (z. B. RUNX1, TP53 ) Regulation sowie die Signaltransduktion (z. B. N/KRAS ). Die sequenzielle Akkumulation solcher Mutationen führt zur Krankheitsevolution von einer asymptomatischen klonalen Hämatopoiese bis zu den offensichtlichen MDS, und letztlich zur Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML). Komponenten des Spliceosoms sind in bis zu 60 % der MDS-Patienten mutiert, am häufigsten sind das SF3B1 (mutiert in bis zu 80 % der MDS-Patienten mit Ringsideroblasten), SRSF2, U2AF1 und ZRSR2 . Splicing factor(SF)-Mutationen führen über das aberrante Splicing von Genen und damit über verschiedene dysregulierte zelluläre Wege und Prozesse sowie über die Zunahme von R-loop-Bildung und dadurch Schädigung der DNA zur für die MDS typischen dysregulierten Hämatopoiese. Für die Therapie auch von MDS-Patienten mit SF-Mutationen könnte die Inhibition des Spliceosomes ein neuartiger therapeutischer Ansatz sein, diesbezüglich wurden vielversprechende Phase-IStudiendaten zu H3B-8800 vorgestellt. 1 

Apoptose und Pyroptose

Während bezüglich der Pathogenese der MDS in den letzten Jahren die Apoptose, der programmierte Zelltod durch Schädigung der DNA und Zellzyklusarrest, im Vordergrund der Betrachtungen stand, rückt nun etwas anderes in den Fokus: die Pyroptose. 2 Dieser inflammatorische Zelltod durch inflammatorisches Signalling spielt in der Tumorbiologie und damit auch bei den MDS eine zentrale Rolle. Das initiale Ereignis bei den MDS ist möglicherweise eine Aktivierung und Expansion von «myeloid-derived suppressor cells» (MDSCs) und/ oder mesenchymaler Nischenzellen, welche zu einer aberranten innaten Immunaktivierung und inflammatorischem Signalling führen. Insbesondere führt die Aktivierung des NOD(«nucleotide- binding domain & oligomerization domain»)«like receptor protein 3»(NLRP3)- Inflammasoms durch S100A9 («S100-calcium binding protein A9»), eines sogenannten «danger-associated molecular pattern»(DAMP)-Proteins, oder durch somatische Genmutationen zum inflammatorischen Zelltod und dem typischen Phänotyp der MDS. Durch die Aktivierung von NLRP3 entsteht das sogenannte «apoptosis- associated speck-like protein» (ASC) als Bestandteil des Inflammasoms, und es entstehen durch die Inflammasomaktivierung Komplexe des ASC-Proteins, die ASC-specks genannt werden. Diese sind im Plasma von Patienten messbar und sind ein Pyroptose-Biomarker bei den MDS. ASC-speck-Level sind am höchsten bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und höher als bei altersgematchten gesunden Kontrollen und könnten ein Marker einer Progression einer CHIP («clonal hematopoiesis of indeterminate potential») in eine Myelodysplasie sein. 

Was könnten klinische Implikationen all dessen sein? Zahlreiche Phase-I- bzw. Phase-I/II-Studien testen neue therapeutische Ansätze bei den MDS. So werden Inhibitoren des Toll-like-Rezeptor-Signallings, des NLRP3- Inflammasoms und von Interleukin-1β geprüft, wie auch die Elimination von MDSCs. Sollte Pyroptose die einende pathogenetische Grundlage der MDS sein, wäre das ein interessanter therapeutischer Ansatz und möglicherweise erfolgversprechender als eine zielgerichtete Therapie bei dieser genetisch so heterogenen Krankheitsgruppe.

Was kommt nach Versagen hypomethylierender Agenzien bei MDS-Patienten mit hohem Risiko? Allotransplant? Situationsbeschreibung eines ungedeckten medizinischen Bedarfs

Eine allgemein akzeptierte Definition eines hohen Risikos existiert nicht. Bemüht man das International Prognostic Scoring System (IPSS) werden in der Regel die Risikogruppen «intermediate-2» und «high» dazugezählt, mit dessen Revision (IPSS-R) geht man von einem Score > 3,5 Punkte von einem hohen Risiko aus. Aber auch NiedrigrisikoMDS-Patienten mit TP53 -Mutationen, mit schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie oder auch Patienten mit IPSS «intermediate-1» mit anderen Mutationen ( ASXL1, SRSF2, RUNX1, EZH2 und ETV6 ) können als solche mit hohem Risiko betrachtet werden. Die Ansprechrate in Studien auf hypomethylierende Agenzien (HMA, Azacitidin, Decitabin) ist kleiner 50 %, die Dauer des Ansprechens etwa ein Jahr, und im klinischen Alltag ausserhalb eines Studiensettings ist dies noch geringer. Bei einem primären Versagen auf HMA beträgt das mittlere Gesamtüberleben 4,6 Monate, bei einem sekundären Versagen 7,4 Monate. Nachfolgende therapeutische Optionen gibt es aber nur bei weniger als einem Viertel dieser Patienten, und diese bestehen mehrheitlich in einer allogenen hämatopoietischen Stammzelltransplantation (Allo-HSZT). Ein solches Therapiekonzept ist allerdings fragwürdig, da die Indikation zur Allo-HSZT am besten bei Diagnose und nicht nach HMA-Versagen gestellt werden sollte. Randomisierte Daten zur optimalen Vortherapie existieren nicht, und auch bezüglich Konditionierung lassen die Daten eine klare Empfehlung nicht zu, wobei Alter, Komorbiditäten und Rezidivrisiko in Betracht gezogen werden müssen. Um ein Rezidiv zu verhindern sind mehrere Möglichkeiten praktikabel, z. B. Azacitidin subkutan oder peroral, eine Kombination von Azacitidin und Lenalidomid, «donor lymphocyte infusion» (DLI) oder Azacitidin und DLI. All das ist möglich, allerdings konnte bisher keine Therapiestrategie zeigen, dass sie einen realen positiven Einfluss auf das Langzeitresultat hat, sodass vorzugsweise randomisierte klinische Studien durchgeführt werden sollten.

Es gibt mit der Ausnahme der Allo-HSZT keine zugelassene therapeutische Option in dieser Situation. Die Suche nach einer IDH1/2 -Mutation, welche bei < 5 % der MDS-Patienten bei Diagnose, aber bei etwa 12 % bei Progression gefunden wird, sollte erfolgen, da die IDH-Inhibitoren Enasidenib oder Ivosidenib eingesetzt werden könnten – nach Vorliegen einer Kostengutsprache des Versicherers. Auch der BCL2-Inhibitor Venetoclax, allenfalls kombiniert mit niedrig dosiertem Cytarabin oder HMA, ist eine – nicht zugelassene – Option. Gleiches gilt für Guadecitabin (HMA der zweiten Generation) und Rigosertib (siehe unten). Zusammenfassend ist das eine Situation mit dringendem Handlungsbedarf für wirksame Therapien in dieser Gruppe meist älterer MDS-Patienten.

Eisenchelation bei den MDS – eine nicht endende Geschichte (mit zu wenig Evidenz für eindeutige Empfehlungen)

Mit der Vorstellung der Daten der prospektiven TELESTO-Studie am letztjährigen ASH hat die Diskussion um Pro und Con der Eisenchelation bei den MDS erneut Fahrt aufgenommen – und nun auch den diesjährigen EHA-Kongress erreicht. 3 Die TELESTO-Studie wurde als Phase-III-Studie mit 630 Patienten geplant und aufgrund geringen Einschlusses von Patienten als Phase-II-Studie mit 210 Patienten durchgeführt, sodass dieses Design statistische Vergleiche nicht möglich machte. Es konnte eine Risikoreduktion von 36,4 % bezüglich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, eines zusammengesetzten Endpunktes, mit Deferasirox gegenüber Placebo gezeigt werden. Auf der Pro-Seite stehen folgende Argumente: Es gibt keinen Grund anzunehmen, dass bei älteren MDS Patienten Eisen weniger toxisch ist als bei jungen Thalassämie-Patienten. Altersabhängige Komorbiditäten erhöhen möglicherweise die Vulnerabilität bezüglich toxischer Effekte der Eisenüberladung, und kardiovaskuläre Probleme scheinen die relevantesten Folgekomplikationen der Eisenüberladung bei älteren MDS-Patienten zu sein. Zudem haben retrospektive Register-Studien einen Überlebensvorteil für Patienten mit Eisenchelationstherapie zeigen können. 4 Auf der Con-Seite kann argumentiert werden, dass MDS-Patienten zahlreiche konkurrenzierende Risiken haben und der Einfluss der Eisenüberladung wegen dieser Überschneidungen schwer zu prüfen ist, ausserdem ist die Geschwindigkeit der Eisenüberladung individuell verschieden. Letztlich konnte in der TELESTO- Studie kein Nutzen bezüglich Gesamtüberleben oder Lebensqualität gezeigt werden, der Hauptgrund für ein Therapieende waren allerdings unerwünschte Wirkungen. Und die Einschlusskriterien dieser Studie schliessen die allermeisten der MDS-Patienten, die wir täglich in der Sprechstunde sehen, aus. Zieht man all dies in Betracht, ist die finanzielle Toxizität auch in Europa nicht unerheblich. Und das heisst einmal mehr, dass potenzieller Nutzen und mögliche Risiken einer Eisenchelationstherapie individuell sorgfältig abgewogen und die Wünsche des Patienten bei dieser Entscheidungsfindung unbedingt berücksichtigt werden müssen. Nicht vergessen werden darf, dass als Chelatbildner nicht nur Deferasirox, sondern auch Deferoxamin zur Verfügung steht, welches in Skandinavien mit seinen funktionierenden ambulanten Pflegestrukturen sehr viel häufiger eingesetzt wird als in mitteleuropäischen Ländern.

Imetelstat und Rigosertib – bleibende Sterne oder verglühende Sternschnuppen am therapeutischen MDSFirmament?

Imetelstat ist ein Telomerase-Inhibitor, der von der U.S. Food and Drug Administration eine «fast track designation » für die Niedrigrisiko-MDS im Oktober 2017 erhalten hatte. Am diesjährigen EHA-Kongress wurden nun Phase-II/IIIDaten zu Imetelstat vorgestellt: bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit IPSS «low» oder «intermediate-1», mit Rezidiv oder Refraktärität auf Erythropoese-stimulierende Agenzien oder einem endogenen Erythropoetin- Spiegel > 500 mU/ml und mit einer Transfusionsbedürftigkeit von ≥ 4 Erythrozytenkonzentraten (EK)/8 Wochen in der 16- wöchigen Vorstudienphase. 5 Primärer Endpunkt war eine EK-Transfusionsunabhängigkeit über 8 Wochen. Imetelstat wurde in einer Dosis von 7,5 mg/kg Körpergewicht i. v. alle vier Wochen verabreicht. Es wurden Daten von 38 Patienten präsentiert ohne Deletion 5q und ohne Vortherapie mit HMA oder Lenalidomid, von denen 16 (42 %) den primären Endpunkt erreicht haben mit einer mittleren Dauer des Therapieansprechens von 86 Wochen ( 8–141 Wochen) und 11 Patienten (29 %) über 24 Wochen EK-transfusionsunabhängig blieben (einer der sekundären Endpunkte). Imetelstat ist auch bei MDS-Patienten mit intermediärem oder schlechtem zytogenetischem Risiko wirksam. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf, Grad-3-Erhöhungen der Transaminasen waren reversibel und am häufigsten traten Zytopenien ohne signifikante klinische Konsequenzen als unerwünschte Wirkungen auf, welche ebenfalls reversibel waren. Diese Resultate führen nun zu einer Phase-III-Studie, welche doppelblind, placebokontrolliert, mit einer 2 : 1-Randomisation durchgeführt und demnächst eröffnet wird.

Gibt es neue potenzielle Therapieoptionen auch für Hochrisiko-MDS-Patienten? Diesbezüglich wurden Phase-IIDaten zur Kombinationstherapie von oralem Rigosertib und Azacitidin, entweder subkutan oder intravenös, vorgestellt (Abb. 1). 6 Rigosertib ist als RAS-Mimetikum ein kleines Molekül, welches an die RAS-Bindungsdomäne der RAS-Effektorproteine bindet und so das zelluläre RAS-Signalling inhibiert, wobei eine sequenzielle Exposition von Rigosertib, gefolgt von Azacitidin, einen maximalen synergistischen Effekt erzielt.

Von den 55 Patienten, welche ≥ 840 mg Rigosertib/Tag erhalten haben, hatten 29 Patienten keine Vortherapie mit HMA, von denen haben 26 (90 %) ein Gesamtansprechen nach den Kriterien der International Working Group des Jahres 2006 und 10 (34 %) haben eine komplette Remission. 26 Patienten hatten eine Vortherapie mit HMA und ein Versagen auf diese Therapie, von denen haben 14 (54 %) ein Gesamtansprechen und nur ein Patient hat eine komplette Remission. Rigosertib peroral wurde in der Kombination mit Azacytidin gut vertragen und in repetitiven Zyklen über mehr als zwei Jahre verabreicht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betrafen gastrointestinale (Obstipation, Diarrhö) und urogenitale (Hämaturie, Dysurie) Toxizitäten, welche jedoch mit entsprechenden Empfehlungen zur Sicherheit gut zu managen waren. Auch hier ist nun eine Phase-III-Studie bei Hochrisiko-MDS Patienten ohne Vortherapie mit HMA geplant.

Fazit

Die myelodysplastischen Syndrome bleiben sowohl eine pathogenetische, eine diagnostische als auch eine therapeutische Herausforderung mit einigen Antworten und noch mehr Fragen. Sie sind ein exzellentes Beispiel dafür, dass «evidence-based medicine» nicht nur den gewissenhaften, expliziten und vernünftigen Gebrauch publizierter bester Evidenz bei der Entscheidungsfindung zum Wohl des individuellen Patienten bedeutet, sondern dass diese in der klinischen Praxis durch die individuelle klinische Expertise komplettiert werden muss – also der ärztlichen Kunst im besten Sinn des Wortes.

Literatur:

1 Steensma D.: Phase I dose escalation trial of H3B-8800, a splicing modulator, in patients with advanced myeloid malignancies. EHA 2019, PS1034 2 Sallman DA, List A: The central role of inflammatory signaling in the pathogenesis of myelo-dysplastic syndromes. Blood 2019; 133: 1039-48 3 Angelucci E et al.: Safety and efficacy, including eventfree survival, of Deferasirox versus placebo in iron-overloaded patients with low- and int-1-risk myelodysplastic syndromes (MDS): outcomes from the randomized, double- blind Telesto study. ASH 2018; Abstr. #0234 4 Hoeks M et al.: Impact of treatment with iron chelation therapy in patients with lower-risk myelo-dysplastic syndromes participating in the European MDS registry. Haematologica 2019; doi: 10.3324/haematol.2018.212332 [Epub ahead of print] 5 Fenaux P et al.: Treatment with imetelstat provides durable transfusion independence in heavily transfused non-del(5q) lower risk MDS relapsed/refractery to erythropoiesis- stimulating agents. EHA 2019, Abstr. #S837 6 Navada SC et al.: Phase II study of oral rigosertib combined with azacitidine in patients with higherrisk myelodysplastic syndromes (MDS). EHA 2019, Abstr. #S839

Autor: Dr. med. Axel Rüfer, Co-Chefarzt Hämatologie Luzerner Kantonsspital
Quelle: Universimed

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