Interdisziplinäre Behandlung der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (Morbus Osler)

Seltene Erkrankung mit systemischer Relevanz
Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT, Morbus Osler-Weber-Rendu) ist eine autosomal-dominant vererbte Gefässerkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1: 5000 bis 1: 8000. Charakteristisch sind Teleangiektasien und arteriovenöse Malformationen (AVM), die nahezu alle Organsysteme betreffen können. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung meist durch rezidivierende Epistaxis, die über 90 % der Betroffenen betrifft und häufig zu Anämie sowie einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität führt.
Die Diagnosestellung erfolgt anhand der Curaçao-Kriterien, bestehend aus: (1) spontaner, rezidivierender Epistaxis, (2) multiplen Teleangiektasien an charakteristischen Lokalisationen (Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase; Abb. 1), (3) viszeralen Gefässmalformationen (Lunge, Leber, Gehirn, Gastrointestinaltrakt) sowie (4) einer positiven Familienanamnese mit einem erstgradig Verwandten mit HHT. Sind drei oder mehr Kriterien erfüllt, gilt die Diagnose als gesichert («definite HHT»), bei zwei Kriterien als möglich («possible HHT»). Bei zwei oder weniger positiven Kriterien kann eine genetische Testung die Diagnose sichern. Molekulargenetisch liegen in etwa 97 % der Fälle von klinisch gesichertem Morbus Osler Mutationen in den Genen ENG (HHT Typ 1, ca. 44 %), ACVRL1 (HHT Typ 2, ca. 52 %) oder SMAD4 (ca. 1–2 %, assoziiert mit juveniler Polyposis) zugrunde. Pathophysiologisch führen diese Mutationen zu einer gestörten Angiogenese mit direkter arteriovenöser Shuntbildung durch Dysregulation des TGF-β-Signalwegs.

Organmanifestationen und Screening 
Die systemische Natur der Erkrankung erfordert eine strukturierte interdisziplinäre Betreuung. Besonders relevant sind pulmonale, zerebrale und hepatische AVM sowie gastrointestinale Blutungsquellen (Abb. 2)

Pulmonale AVM treten bei etwa 30–50 % der Patientinnen und Patienten auf. Sie bleiben häufig asymptomatisch, können jedoch zu unspezifischen Beschwerden, wie Belastungsdyspnoe, führen. Von besonderer klinischer Bedeutung sind Komplikationen infolge paradoxer Embolien, die sich als transitorische ischämische Attacken oder als Schlaganfälle manifestieren können. Bei unbehandelten pulmonalen AVM wird das Risiko hierfür in der Literatur mit bis zu 30– 40 % angegeben. Seltener treten Hirnabszesse oder Hämoptysen auf. Bei Patienten mit pulmonalen AVM ist deshalb eine Antibiotikaprophylaxe vor zahnärztlichen und nicht-sterilen invasiven Eingriffen indiziert. Das Screening erfolgt primär mittels transthorakaler Kontrast-Echokardiografie mit agitierter Kochsalzlösung. Bei auffälligem Screening erfolgt eine Thorax-CT zur weiteren Abklärung. AVM mit einer zuführenden Arterie von ≥ 3 mm werden in der Regel minimalinvasiv durch einen Kathetereingriff verschlossen. Das Screening sollte alle fünf Jahre wiederholt werden. Zusätzlich wird ein Screening vor geplanter Schwangerschaft empfohlen.

Zerebrale Gefässmalformationen treten bei etwa 10 % der HHT-Patienten auf. Das Screening erfolgt mittels MRT (vorzugsweise mit Kontrastmittel), idealerweise zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, einmalig im Erwachsenenalter. Bei Kindern wird ein Follow-up- MRT nach der Pubertät empfohlen, da sich zerebrale AVM während des Wachstums entwickeln können. Bei Nachweis einer zerebralen Gefässmalformation basiert die Entscheidung zur Behandlung versus Beobachtung auf dem Risiko-Nutzen-Verhältnis und sollte in spezialisierten neurovaskulären Zentren getroffen werden.

Hepatische Gefässmalformationen sind bei etwa 55 % der HHT-Patientinnen und -Patienten nachweisbar, häufiger bei HHT Typ 2. Sie können zu High-Output-Herzinsuffizienz, portaler Hypertension oder ischämischer Cholangiopathie führen. Das Screening wird mittels Doppler-Sonografie empfohlen und sollte ebenfalls alle fünf Jahre wiederholt werden. Symptomatische Patientinnen und Patienten sollten mittels CT oder MRT weiter abgeklärt werden. Eine Therapie hepatischer Gefässmalformationen ist ausschliesslich bei symptomatischen Patientinnen und Patienten indiziert. Die Therapie erfolgt zunächst mit komplikationsspezifischer Standardtherapie (z. B. Diuretika und Herzinsuffizienztherapie), die bei etwa 60 % der Patientinnen und Patienten zu einer Symptomkontrolle führt. Bei unzureichendem Ansprechen wird intravenöses Bevacizumab (5 mg / kg alle 2 Wochen für 6 Dosen) empfohlen, das bei etwa 80 % der Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz eine Verbesserung des Herzzeitvolumens und der klinischen Symptomatik bewirkt. Als ultima ratio bei therapierefraktärer symptomatischer Erkrankung kommt die Lebertransplantation in Betracht.

Gastrointestinale Teleangiektasien verursachen bei etwa einem Drittel der Patientinnen und Patienten chronische Blutverluste mit Eisenmangelanämie. Ein jährliches Hämoglobin-/ Hämatokrit-Screening wird für alle Patientinnen und Patienten über 35 Jahre empfohlen. Die Indikation zur Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) besteht bei Verdacht auf gastrointestinale Blutung, insbesondere wenn die Anämie nicht durch die Schwere der Epistaxis erklärbar ist. Eine Koloskopie ist bei allen Patientinnen und Patienten indiziert, die die allgemeinen Kriterien für ein Kolorektalkarzinom-Screening erfüllen, sowie bei allen Patientinnen und Patienten mit SMAD4-assoziierter HHT ab dem 15. Lebensjahr, mit Wiederholung alle drei Jahre bei fehlenden Polypen oder jährlich zusammen mit ÖGD bei Nachweis von Polypen (Risiko für juvenile Polyposis). Bei negativer ÖGD und ungeklärter Anämie sollte eine Kapselendoskopie zur Detektion von Dünndarmteleangiektasien erwogen werden. Zur Anämiebehandlung ist häufig eine regelmässige intravenöse Eisensubstitution indiziert. Orale Antifibrinolytika (Tranexamsäure) können bei milden Blutungen eingesetzt werden, bei moderaten bis schweren Blutungen werden systemische antiangiogene Therapien wie Bevacizumab empfohlen. Argonplasmakoagulation kann im Rahmen der Endoskopie zur Behandlung der gastrointestinalen Teleangiektasien eingesetzt werden. Ein strukturiertes Screening-Programm ist entscheidend, da frühzeitige Diagnostik Komplikationen verhindern und die Prognose verbessern kann.

Therapie der Epistaxis – Stufenkonzept 
Die Behandlung der Epistaxis folgt einem stufenweisen, individualisierten Ansatz. Zunächst steht die konservative Schleimhautpflege im Vordergrund, etwa mittels Nasensalben, Ölen oder temporärer Nasenokklusion. Bei persistierenden Blutungen kommen ablative Verfahren wie Lasertherapie oder Sklerotherapie zum Einsatz (Abb. 3). Diese können meist in Lokalanästhesie durchgeführt werden. In fortgeschrittenen Fällen sind operative Verfahren wie die endonasale Gefässligatur, das Einbringen von Septumfolien zum Schutz der nasalen Schleimhaut oder der Verschluss der Nasenhöhle nach Young als Maximaltherapie indiziert. Ergänzend stehen medikamentöse Therapien zur Verfügung, darunter Antifibrinolytika, wie Tranexamsäure, oder antiangiogenetische Substanzen wie Bevacizumab. Neue therapeutische Ansätze zielen zunehmend auf molekulare Signalwege der Angiogenese ab.

Bedeutung der interdisziplinären Versorgung 
Aufgrund der multisystemischen Manifestationen ist die Behandlung von HHT-Patientinnen und -Patienten nur im interdisziplinären Setting optimal möglich. Am LUKS erfolgt die Betreuung in enger Zusammenarbeit zwischen Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Pneumologie, Gastroenterologie, Kardiologie, Neurologie, interventioneller Radiologie und Hämatologie. Dieses strukturierte Zentrumskonzept ermöglicht eine koordinierte Diagnostik, individualisierte Therapieentscheidungen sowie eine langfristige Verlaufskontrolle mit regelmässigem Screening gemäss aktuellen Guidelines. Neben der medizinischen Behandlung spielt die Patientenedukation eine zentrale Rolle (https:// www.hhtswiss.org/de/). Instrumente wie strukturierte Behandlungspläne oder digitale Dokumentationssysteme können die Therapietreue verbessern und die Kommunikation zwischen behandelnden Fachpersonen erleichtern.

Prognose 
Bei konsequenter interdisziplinärer Betreuung und regelmässigem Screening kann die Lebenserwartung von HHT-Betroffenen heute nahezu normal sein. Entscheidend sind die frühzeitige Erkennung potenziell lebensbedrohlicher Organmanifestationen sowie die adäquate Behandlung der Blutungsmanifestationen. Ein vielversprechender Ansatz zeichnet sich dabei in neuen randomisierten Studiendaten zu zielgerichteten medikamentösen Therapien wie Engasertib ab, die künftig das therapeutische Spektrum bei HHT erweitern könnten.

Disclosure Statement
Die Autorinnen und Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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